Nature：新发现助推抗埃博拉病毒感染等药物开发

2016-03-21 09:37  作者：生物谷   

    在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在原子水平上详细地确定一种潜在的药物分子如何进入和阻断细胞膜上的一个离子通道，该离子通道也是埃博拉病毒和相关的“线状病毒（filoviruses）”感染受害者细胞所需要的。

    这项研究标志着在发现一种治愈依赖于这个离子通道的埃博拉病毒感染和其他疾病的方法上迈出重要一步。相关研究结果于2016年3月9日在线发表在Nature期刊上。

    与Robert Stroud教授一起开展这项研究的加州大学旧金山分校博士后研究员Alex Kintzer说，“还没有有效的方法来治疗人类线状病毒感染。利用这些新的结构，药物化学家如今能够设计新的候选药物分子，它们将更加高效地和有效地阻断这个离子通道，从而抵御这些病毒。”

    为了确定这个离子通道的三维结构，Kintzer首先制造出含有多个结合到潜在药物分子Ned-19上的被称作TPC1的离子通道蛋白的晶体。

    研究人员随后借助于劳伦斯伯克利国家实验室高级光源（Advanced Light Source，ALS）和斯坦福直线加速器中心（Stanford Linear Accelerator Center, SLAC）斯坦福同步辐射光源（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource，SSRL），让这些晶体接受高强度X射线照射。通过分析X射线在晶体上的衍射图案和强度，研究人员就能够确定它们的原子结构。

    从复杂的细胞膜结构中分离出TPC1比较困难，而且经常导致松散堆积的晶体从而产生较弱的衍射图案，因此发现用于确定TPC1原子结构的衍射足够良好的晶体就需要进行广泛分析。SSRL发出的Beam Line 12-2在成功地分析这些晶体中发挥着至关重要的作用，这是因为它发出的明亮X射线特别适合用于生物医学衍射研究，它的像素阵列检测器在记录数据上要比常规的检测器快1000倍。

    SSRL高分子晶体学用户支持组负责人Ana Gonzalez说，“Beam Line 12-2的这些特征在让Kintzer能够快速地分析他的充满挑战性的晶体的衍射数据。”即便如此，在SSRL和ALS的36多次实验期间，这个研究项目测试了大约6900个晶体。从计划到研究结果发表，它花了将近4年时间。

    这项研究的一个有趣部分在于研究人员所使用的特异性TPC1分子并不是来自人类或实验室动物。相反，它来自一种与西兰花存在亲缘关系的欧亚草本植物，即拟南芥（Arabidopsis thaliana）。拟南芥也被称作鼠耳芥（mouse-ear cress）。自从上个世纪四十年代中期以来，科学家就将拟南芥作为一种模式生物用于研究细胞活动和遗传。2000年，拟南芥成为首个基因组被测序的植物。

    Kintzer说，“在这个领域，使用得到很好研究的具有类似基因序列、结构和功能性质的非人组分是比较常见的。”未来的研究计划包括确定人TPC1的结构和研究其他利用这种离子通道功能的分子是否可能治疗或治愈其他疾病。

    Kintzer说，“比如，TPC1也在糖尿病、肥胖、脂肪肝、心脏病和诸如帕金森病之类的神经退行性疾病中发挥着重要作用。我们希望我们的研究也将最终导致人们开出更加有效的药物来治疗这些疾病。”