人粒细胞无形体病

2024-05-13 21:00   

人粒细胞无形体病

人粒细胞无形体病（Human granulocytic anaplasmosis，HGA）是由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum）侵染人末梢血中性粒细胞引起，以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的蜱传疾病。该病是一种寄生于细胞内的寄生菌，主要通过蜱（也叫壁虱）叮咬传播。该病临床症状与某些病毒性疾病相似，容易发生误诊，严重者可导致死亡。 河南省卫生厅通报称，截至2011年5月24日，河南省共报告发热伴血小板减少综合征（蜱虫病）病例70例，死亡4例。2024年3月19日，日本国立感染症研究所发布公报说，日本国内首次确认出现“蜱虫病”人际间传播。

基本介绍
人粒细胞无形体病是由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum，曾称为“人粒细胞埃立克体，Human granulocytic ehrlichiae”）侵染人末梢血中性粒细胞引起的，以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的蜱传疾病。
无形体病无形体是一种寄生于细胞内的寄生菌，主要通过蜱（也叫壁虱）叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的宿主动物（主要有鼠、鹿、牛、羊等野生和家养动物）后再叮咬人，病原体可随之进入人体，主要侵染人体末梢血的中性粒细胞。无形体病以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要特点，潜伏期1~2周，大多急性起病，持续高热，可达40摄氏度以上。其临床表现主要为全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。可伴有心肝肾等多脏器功能损害。
1994年，美国得州大学Chen等首次报告了人粒细胞无形体病（HGA）（J Clin Microbiol 1994, 32: 589）。后来研究发现，HGA由嗜吞噬细胞无形体侵染人末梢血中性粒细胞引起，其症状与某些病毒感染性疾病相似，易发生误诊，严重时可导致死亡。卫生部网站公布了《人粒细胞无形体病预防控制技术指南（试行）》，提醒广大医师关注这一并不常见的传染病。
近年来的研究发现，在美国的部分地区及欧洲大多数国家中，有蜱类存在的地区，往往嗜吞噬细胞无形体感染率比较高。此外，有些哺乳动物也可能是嗜吞噬细胞无形体的储存宿主，例如美国发现的白足鼠、白尾鹿,欧洲的红鹿、牛、山羊等。卫生部《指南》中提到，我国曾在黑龙江、内蒙古和新疆等地的全沟硬蜱中检测到嗜吞噬细胞无形体。
嗜吞噬细胞无形体为专性细胞内寄生细菌，可与中性粒细胞和粒细胞表面的岩藻糖基化和唾液酸化糖基化折叠蛋白结合，从而侵染粒细胞（图2），引起人粒细胞无形体病。

研究发现
卫生部《指南》提到嗜吞噬细胞无形体是引起人粒细胞无形体病的病原，属于立克次体目无形体科。
嗜吞噬细胞无形体曾被命名为“人粒细胞埃立克体”，后来的系统发育学研究发现，应该将其单独列为无形体科、无形体属中的一新种，名为“嗜吞噬细胞无形体”。1990年，来自美国威斯康星州的一名患者在被蜱螫伤后2周发生热病死亡。在感染后期，医师观察到该患者外周血中性粒细胞内有小簇细菌。研究者开始时推测这是患者免疫细胞对革兰阳性球菌吞噬作用的结果。血涂片检查发现，该患者的症状与人埃立克体病相似——外周血单核细胞周围有细菌聚集。但是血液培养和查菲埃立克体（E. chaffeensis）特异性血清学和免疫组化检测都找不到人单核细胞埃立克体病的病原体。随后的2年中，有13例相似病例在美国被陆续发现。直至1994年，经过DNA测序等分子水平鉴定，发现该病的病原体与查菲埃立克体不同。该病开始时被命名为人粒细胞埃立克体病（HGE），因为其致病原在形态学和血清学检测提示该病原与马埃立克体和吞噬细胞埃立克体相似。随后，研究者提出，对立克次体科和无形体科家族做重新分类，废除了立克次体科，将埃立克体科的部分分支归作无形体科旗下，部分归作埃立克体属、无形体属和新立克次体属旗下。埃立克体属和无形体属包含了所有感染外周血细胞的蜱传播疾病病原。

流行病学
据卫生部《指南》介绍，人粒细胞无形体病可通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的宿主动物后再叮咬人，病原体可随之进入人体。人粒细胞无形体病还可能通过直接接触危重病人或带菌动物血液等体液传播，但具体机制仍有待证实。因此，接触蜱等传播媒介的人群为该疾病的高危人群，包括疫源地居民、劳动者和旅游者等。与人粒细胞无形体病患者密切接触、直接接触患者血液等体液的医务人员或陪护者也有可能被感染。
美国2005年的一项全国性研究显示，2001-2002年间人粒细胞无形体病的年发病率为1.4例/百万人，60~69岁年龄组的发病率最高。我国安徽省也于2006年发现了人粒细胞无形体病病例。
从发病率高峰月份情况看，夏季蜱活动频繁的月份（5月~10月），人粒细胞无形体病发病率较高。
卫生部门分离出蜱虫所携新型病毒，感染该病毒临床症状与无形体病相似。
2010年9月11日，中国疾控中心有关部门已经从病人身上分离出一种“新型布尼亚病毒”。有专家称，“布尼亚病毒”是一个大类，而“新型布尼亚病毒”可能会被认定为一种新病毒，根据公开资料显示，布尼亚病毒自然感染见于许多脊椎动物和节肢动物（蚊、蜱、白蛉等），对人可引起类似流感或登革热的疾出血热（立夫特谷热和克里米亚─刚果出血热等）及脑炎（加利福尼亚脑炎）。
布尼亚病毒自然感染见于许多脊椎动物和节肢动物（蚊、蜱、白蛉等），可感染小鼠，并能在一些哺乳类、鸟类和蚊细胞培养中生长；对人可引起类似流感或登革热的疾病、出血热（立夫特谷热和克里米亚─刚果出血热等）及脑炎（加利福尼亚脑炎）。有蚊媒、蜱媒、白蛉媒3种传播类型。有些病毒在其节肢动物媒介中，可经卵、交配或胚胎期传播。
宿主动物与传播媒介
动物宿主持续感染是病原体维持自然循环的基本条件。国外报道，嗜吞噬细胞无形体的储存宿主包括白足鼠等野鼠类以及其他动物。在欧洲，红鹿、牛、山羊均可持续感染嗜吞噬细胞无形体。
国外嗜吞噬细胞无形体的传播媒介主要是硬蜱属的某些种（如肩突硬蜱、篦子硬蜱等）。中国曾在黑龙江、内蒙古及新疆等地的全沟硬蜱中检测到嗜吞噬细胞无形体核酸。中国的储存宿主、媒介种类及其分布尚需做进一步调查。
传播途径
（1）主要通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的宿主动物后，再叮咬人时，病原体可随之进入人体引起发病。
（2）直接接触危重病人或带菌动物的血液等体液，有可能会导致传播，但具体传播机制尚需进一步研究证实。国外曾有屠宰场工人因接触鹿血经伤口感染该病的报道。
人群易感性
人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群主要为接触蜱等传播媒介的人群，如疫源地（主要为森林、丘陵地区）的居民、劳动者及旅游者等。与人粒细胞无形体病危重患者密切接触、直接接触病人血液等体液的医务人员或其陪护者，如不注意防护，也有感染的可能。
地理分布和发病季节特点
已有人粒细胞无形体病的国家有美国、斯洛文尼亚、法国、英国、德国、澳大利亚、意大利及韩国等，但仅美国和斯洛文尼亚分离到病原体。根据国外研究，该病与莱姆病的地区分布相似，中国莱姆病流行区亦应关注此病。该病全年均有发病，发病高峰为5-10月。不同国家的报道略有差异，多集中在当地蜱活动较为活跃的月份。
主要病理改变
病理改变包括多脏器周围血管淋巴组织炎症浸润、坏死性肝炎、脾及淋巴结单核吞噬系统增生等，主要与免疫损伤有关。嗜吞噬细胞无形体感染中性粒细胞后，可影响宿主细胞基因转录、细胞凋亡，细胞因子产生紊乱、吞噬功能缺陷，进而造成免疫病理损伤。

临床表现及诊断
临床表现
潜伏期一般为7-14天（平均9天）。急性起病，主要症状为发热（多为持续性高热，可高达40℃以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。部分患者伴有咳嗽、咽痛。体格检查可见表情淡漠，相对缓脉，少数病人可有浅表淋巴结肿大及皮疹。可伴有心、肝、肾等多脏器功能损害，并出现相应的临床表现。
重症患者可有间质性肺炎、肺水肿、急性呼吸窘迫综合症以及继发细菌、病毒及真菌等感染。少数病人可因严重的血小板减少及凝血功能异常，出现皮肤、肺、消化道等出血表现，如不及时救治，可因呼吸衰竭、急性肾衰等多脏器功能衰竭以及弥漫性血管内凝血死亡。
老年患者、免疫缺陷患者及进行激素治疗者感染本病后病情多较危重。
实验室检查
实验室检查外周血象白细胞、血小板降低，异型淋巴细胞增多。合并脏器损害的患者，心、肝、肾功能检测异常。病原学和血清学检查阳性。
其中：血常规：白细胞、血小板减少可作为早期诊断的重要线索。病人发病第一周即表现有白细胞减少，多为1.0-3.0×10/L; 血小板降低，多为30-50×10/L。可见异型淋巴细胞。
尿常规：蛋白尿、血尿、管形尿。
血生化检查: 肝、肾功能异常；心肌酶谱升高；少数患者出现血淀粉酶、尿淀粉酶和血糖升高。
部分患者凝血酶原时间延长，纤维蛋白原降解产物升高。可有血电解质紊乱，如低钠、低氯、低钙等。少数病人还有胆红素及血清蛋白降低。
并发症
如延误治疗，患者可出现机会性感染、败血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性肾衰、呼吸窘迫综合症、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等，直接影响病情和预后。
病例诊断
依据流行病学史、临床表现和实验室检测结果进行诊断。
（一）流行病学史。
1. 发病前2周内有被蜱叮咬史；
2. 在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或生活史；
3. 直接接触过危重患者的血液等体液。
（二）临床表现。
急性起病，主要症状为发热（多为持续性高热，可高达40℃以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。个别重症病例可出现皮肤瘀斑、出血，伴多脏器损伤、弥漫性血管内凝血等。
（三）实验室检测。
1. 血常规及生化检查
（1）早期外周血象白细胞、血小板降低，严重者呈进行性减少，异型淋巴细胞增多。
（2）末梢血涂片镜检中性粒细胞内可见桑葚状包涵体。
（3）谷丙（丙氨酸氨基转移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基转移酶，AST）转氨酶升高。
2. 血清及病原学检测
（1）急性期血清间接免疫荧光抗体（IFA）检测嗜吞噬细胞无形体IgM抗体阳性。
（2）急性期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体IgG抗体阳性。
（3）恢复期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体IgG抗体滴度较急性期有4倍及以上升高。
（4）全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性，且序列分析证实与嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%以上。
（5）分离到病原体。
（四）诊断标准。
疑似病例：具有上述（一）、（二）项和（三）项1项中的（1）、（3）。部分病例可能无法获得明确的流行病学史。
临床诊断病例：疑似病例同时具备（三）项1项中的（2），或（三）项2项中的（1）或（2）。
确诊病例：疑似病例或临床诊断病例同时具备（三）项2项中（3）、（4）、（5）中的任一项。
鉴别诊断
（一）与其他蜱传疾病、立克次体病的鉴别：人单核细胞埃立克体病（HME）、斑疹伤寒、恙虫病、斑点热以及莱姆病等。
（二）与发热、出血及酶学指标升高的感染性疾病的鉴别：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血热、登革热等。
（三）与发热、血白细胞、血小板降低的胃肠道疾病的鉴别：伤寒、急性胃肠炎、病毒性肝炎。
（四）与发热及血白细胞、血小板降低或有出血倾向的内科疾病的鉴别：主要是血液系统疾病，如血小板减少性紫癜，粒细胞减少、骨髓异常增生综合征。可通过骨髓穿刺及相应病原体检测进行鉴别。
（五）与发热伴多项酶学指标升高的内科疾病鉴别：主要是免疫系统疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、风湿热。可通过自身抗体等免疫学指标进行鉴别。
（六）其他：如支原体感染、钩端螺旋体病、鼠咬热、药物反应等。

治疗用药
及早使用抗生素，避免出现并发症，对疑似病例可进行经验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加重病情。
1. 四环素类抗生素（1）强力霉素。为首选药物，应早期、足量使用。成人口服：0.1g/次, 1日2次, 必要时首剂可加倍。8岁以上儿童常用量：首剂4mg/kg；之后，每次2mg/kg, 1日2次。一般病例口服即可，重症患者可考虑静脉给药。
（2）四环素。口服：成人常用量为0.25-0.5g/次，每6小时1次；8岁以上儿童常用量为一日25-50 mg/kg，分4次服用。静脉滴注：成人一日1-1.5g，分2-3次给药；8岁以上儿童为一日10-20 mg/kg，分2次给药，每日剂量不超过1g。住院患者主张静脉给药。四环素毒副作用较多，孕妇和儿童慎用。
强力霉素或四环素治疗疗程不少于7天。一般用至退热后至少3天，或白细胞及血小板计数回升，各种酶学指标基本正常，症状完全改善。早期使用强力霉素或四环素等药物，一般可在24-48小时内退热。因人粒细胞无形体病临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验室诊断方法，可对疑似病例进行经验性治疗，一般用药3-4天仍不见效者，可考虑排除人粒细胞无形体病的诊断。
2．利福平：儿童、对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。成人450-600mg，儿童10 mg/kg，每日一次口服。
3．喹诺酮类：如左氧氟沙星等。
磺胺类药有促进病原体繁殖作用，应禁用。
一般治疗
患者应卧床休息，高热量、适量维生素、流食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。 对病情较重患者，应补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能状态、提高机体抵抗力。
支持治疗
1. 对高热者可物理降温，必要时使用药物退热。
2. 对有明显出血者，可输血小板、血浆。
3. 对合并有弥漫性血管内凝血者，可早期使用肝素。
4. 对粒细胞严重低下患者，可用粒细胞集落刺激因子。
5. 对少尿患者，应碱化尿液，注意监测血压和血容量变化。对足量补液后仍少尿者，可用利尿剂。如出现急性肾衰时，可进行相应处理。
6. 心功能不全者，应绝对卧床休息，可用强心药、利尿剂控制心衰。
7. 应慎用激素。国外有文献报道，人粒细胞无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重病情并增强疾病的传染性，故应慎用。对中毒症状明显的重症患者，在使用有效抗生素进行治疗的情况下，可适当使用糖皮质激素。
出院标准
体温正常、症状消失、临床实验室检查指标基本正常或明显改善后，可出院。
预后状况
据国外报道，病死率低于1%。如能及时处理，绝大多数患者预后良好。如出现败血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性肾衰、呼吸窘迫综合症、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等严重并发症的患者，易导致死亡。
隔离及防护
对于一般病例，按照虫媒传染病进行常规防护。在治疗或护理危重病人时，尤其病人有出血现象时，医务人员及陪护人员应加强个人防护。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染环境和物品的消毒处理。

实验室检查
实验室检查外周血象白细胞、血小板降低，异型淋巴细胞增多。合并脏器损害的患者，心、肝、肾功能检测异常。病原学和血清学检查阳性。其中：血常规：白细胞、血小板减少可作为早期诊断的重要线索。病人发病第一周即表现有白细胞减少，多为1.0-3.0×109/L; 血小板降低，多为30-50×109/L。可见异型淋巴细胞。
尿常规：蛋白尿、血尿、管形尿。
血生化检查: 肝、肾功能异常；心肌酶谱升高；少数患者出现血淀粉酶、尿淀粉酶和血糖升高。
部分患者凝血酶原时间延长，纤维蛋白原降解产物升高。可有血电解质紊乱，如低钠、低氯、低钙等。少数病人还有胆红素及血清蛋白降低。

预防措施
卫生部《指南》提倡公众和医务人员落实一系列预防控制措施,包括公众教育、提高实验室诊断能力、控制媒介传播与宿主动物(即蜱、鼠等)和妥善管理人粒细胞无形体病患者的血液、分泌物等。
《指南》指出,因为蜱叮咬为人粒细胞无形体病的重要危险因素,因此教育公众,特别是高危人群避免被蜱叮咬具有重要意义。公众应少在草地、树林等环境长时间坐卧。如需进入这些地区,一定要做好个人防护,例如穿紧口长袖衣和涂抹避蚊胺(DEET)。同时提醒公众,一旦出现上述疑似体征,应主动就医并将相关暴露史告知医生。
《指南》还要求各地开展医务人员和疾控人员的培训工作,提高实验室诊断能力等。为了配合医务人员、疾控人员等的工作需要,卫生部网站上还提供了《人粒细胞无形体病诊疗方案（试行）》、人粒细胞无形体病流行病学调查方案（试行）》、《人粒细胞无形体病实验室检测方案（试行）》和《人粒细胞无形体病专题调查方案（试行）
人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群主要为接触蜱等传播媒介的人群，如疫源地（主要为森林、丘陵地区）的居民、劳动者及旅游者等。与人粒细胞无形体病危重患者密切接触、直接接触病人血液等体液的医务人员或其陪护者，如不注意防护，也有感染的可能。该病全年均有发病，发病高峰为5-10月。不同国家的报道略有差异，多集中在当地蜱活动较为活跃的月份。我国曾在黑龙江、内蒙古及新疆等地的全沟硬蜱中检测到嗜吞噬细胞无形体核酸。根据国外研究，该病与莱姆病的地区分布相似，我国莱姆病流行区亦应关注此病。
（一）做好公众预防的指导和健康教育。
避免蜱叮咬是降低感染风险的主要措施。预防该病的主要策略是指导公众、特别是高危人群减少或避免蜱的暴露。有蜱叮咬史或野外活动史者，一旦出现疑似症状或体征，应及早就医，并告知医生相关暴露史。蜱主要栖息在草地、树林等环境中，应尽量避免在此类环境中长时间坐卧。如需进入此类地区，尤其是已发现过病人的地区，应注意做好个人防护，穿着紧口、浅色、光滑的长袖衣服，可防止蜱的附着或叮咬，且容易发现附着的蜱。也可在暴露的皮肤和衣服上喷涂避蚊胺（DEET）等驱避剂进行防护。在蜱栖息地活动时或活动后，应仔细检查身体上有无蜱附着。蜱常附着在人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等部位。如发现蜱附着在身体上，应立即用镊子等工具将蜱除去。因蜱体上或皮肤破损处的液体可能含有传染性病原体，不要直接用手将蜱摘除或用手指将蜱捏碎。蜱可寄生在家畜或宠物的体表。如发现动物体表有蜱寄生时，应减少与动物的接触，避免被蜱叮咬。
（二）开展医疗卫生专业人员培训。
各地应开展对医务人员和疾控人员的培训工作，提高医务人员发现、识别人粒细胞无形体病的能力，规范其治疗行为，以降低病死率；提高疾控人员的流行病学调查和疫情处置能力，控制疫情的蔓延和流行。
（三）提高实验室诊断能力。
发现疑似病例时，应及时采集标本开展实验室检测。各省级疾病预防控制中心应逐步提高对该病的实验室检测能力，建立实验室检测的相关技术和方法。已发生或可能发生疫情的地区及有条件的地市级疾病预防控制中心和医疗机构也应逐步建立该病的实验室诊断能力。
（四）媒介与宿主动物的控制。
出现暴发疫情时，应采取灭杀蜱、鼠和环境清理等措施，降低环境中蜱和鼠的密度。
（五）病人的管理。
对病人的血液、分泌物、排泄物及被其污染的环境和物品，应进行消毒处理。一般不需要对病人实施隔离。

防护须知
防虫由于蜱虫主要栖息在草地、树林中，因此外出游玩时最好在暴露的皮肤上喷涂驱蚊液，尽量避免在野外长时间坐卧。注意做好个人防护，穿紧口、浅色、光滑的长袖衣服。蜱虫常会附着在人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等部位。
除虫如果发现蜱虫附着在身体上，正确的方法是赶紧找到最近的正规医院，叮嘱医生在叮咬处消毒后进行局部麻醉，麻醉起效后才可用镊子将蜱虫去除（注意蜱虫口器里的倒刺不能留在体内），之后赶紧进行入院观察治疗，并注射相应的抗病毒药物，在度过潜伏期之后，身体无发病症状后再出院，若出院后身体不适应及时就医，并一定要把被蜱虫叮咬的事告诉医生，切记这段话。

人际间传播
2011年8月13日，卫生部首次披露，研究发现，新型布尼亚病毒所致发热伴血小板减少综合征，也就是俗称的蜱虫病，患这种病的急性期病人及尸体血液和血性分泌物具有传染性，直接接触病人血液或血性分泌物可导致感染。确诊病例如有出血，要入院尽量单间隔离。
卫生部当日发布通知，对于确诊的蜱虫病病例，家属要密切观察病人有无呕血、咯血、牙龈出血、血便或血尿等出血表现，有出血表现的病人应住院治疗，医院尽量单间隔离并张贴明确标识。病人诊疗用品专人专用，诊疗医务人员相对固定，尽量减少探视，所有进出人员做好个人防护。
对接触过病人血液、体液、血性分泌物或排泄物等且未采取适宜防护措施的接触者，进行医学观察，自停止接触后观察14天，如出现发热等症状应立即前往医院诊治。
对于医护人员，卫生部也作出明确要求，医疗、流调、采样、陪护及转运人员应按预防接触传播类疾病的原则进行防护。在接触病人血液、体液、血性分泌物或排泄物等时应戴乳胶手套；离开隔离病室前，应摘除手套，洗手消毒。从事气管插管或其他可能产生喷溅的诊疗操作时，应穿隔离衣并戴外科口罩和护目镜(或防护面罩)；离开病室前，脱下隔离衣，置专用包装袋并进行消毒。
2024年3月19日，日本国立感染症研究所发布公报说，日本国内首次确认出现“蜱虫病”人际间传播。