抗微生物药物耐药性，高毒力肺炎克雷伯菌-全球状况（2024-07-31）

2024年初，全球抗微生物药物耐药性和新出现的抗微生物药物耐药性报告监测系统（GLASS-EAR）向参加全球抗微生物药物耐药性和监测系统（GLASS）抗微生物药物耐药性（AMR）国家归口单位发出了信息请求（n=124）。鉴于一些国家报告的携带对碳青霉烯类抗生素（碳青霉烯酶基因）具有耐药基因的高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）序列类型（ST）23分离株的鉴定增加，其目的是迅速评估当前的全球形势。多年来，已经观察到该谱系的持续传播记录在案，近年来在多个国家的hvKp菌株中检测到了与抗微生物药物耐药性相关的基因。

在世卫组织六个区域的124个国家、领土和地区中，共有43个国家、领土和地区提供了应对措施：非洲（10个）;欧洲（10）;东地中海（10）;西太平洋（6）;美国（4）;东南亚（3个）。其中，共有16个国家和地区（阿尔及利亚、阿根廷、澳大利亚、加拿大、柬埔寨、香港特别行政区（中国）、印度、伊朗、日本、阿曼、巴布亚新几内亚、菲律宾、瑞士、泰国、大不列颠及北爱尔兰联合王国（联合王国）和美利坚合众国）报告了hvKp的存在，12个国家和地区具体报告了ST23-K1菌株的存在（阿尔及利亚、 阿根廷、澳大利亚、加拿大、印度、伊朗、日本、阿曼、菲律宾、瑞士、泰国和联合王国）。

关于增强细菌引起疾病能力的机制的信息和知识仍然不完整。需要更多的研究来开发在实验室能力有限的国家可用的诊断工具，以便快速识别由hvKp菌株引起的感染。需要发现新的治疗替代方案，不仅针对多重耐药感染的治疗，而且针对由高毒力变异株引起的感染。

世卫组织非洲区域

在世卫组织非洲区域，可能存在hvKp病例，但问题的严重程度尚不清楚。检测携带碳青霉烯类耐药基因或任何其他毒力或耐药标志物的 hvKp ST23 需要使用分子方法，而该地区的许多微生物实验室可能无法常规监测这些方法。

虽然由于报告这种耐药情况的国家数量有限和检测覆盖面有限，关于肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物耐药性的数据不能适用于整个区域，但肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药性可能已经是世卫组织非洲区域的一个严重问题，值得进一步调查，并呼吁加强诊断能力， 感染预防和控制干预措施，以及获得新型治疗药物的机会。

世卫组织美洲区域

在美洲区域，有综合的抗微生物药物耐药性监测，这使得广泛记录携带碳青霉烯类耐药基因的肺炎克雷伯菌（Kp）菌株的检测成为可能。然而，没有系统的监测可以常规识别hvKp菌株，并允许收集有关这些菌株的信息。

该区域一些国家的卫生系统和卫生保健服务可能在实施感染控制措施以及识别和充分应对携带碳青霉烯类耐药基因的hvKp感染病例方面遇到挑战。面对携带碳青霉烯酶的hvKp菌株在医院和社区环境中传播的风险增加，缺乏临床怀疑、检测和实施针对病例的感染控制措施（标准和接触预防措施，包括隔离），以及检测和管理被细菌定植的人，是需要考虑的一些挑战。

世卫组织东地中海区域

在世卫组织东地中海区域，关于hvKp患病率的现有数据很少，只有通过卫生保健机构内的抗微生物药物耐药性实验室监测或少数国家的回顾性流行病学研究才能记录下来。

尽管自2018年以来，该地区的两个国家（伊朗和阿曼）报告了hvKp的存在，但对其传播的程度或该地区大多数国家的情况知之甚少。

由于大多数国家的微生物学实验室基础设施和检测hvKp的能力有限，而且至少有9个国家存在旷日持久或活跃的冲突或其他脆弱或易受伤害的环境，因此，要提高监测工作，就需要增加投资，建立实验室网络，确保不间断的供应，并对实验室人员进行适当的培训。在脆弱、受冲突影响和易受伤害的环境中，可能需要增加与非国家行为体的接触。在许多这些环境中，hvKp未被发现的可能性很高，而且由于该地区国家之间的大量流动，其临床和公共卫生影响仍然很高。

世卫组织欧洲区域

在世卫组织欧洲区域，对第三代头孢菌素抗生素的耐药性（Kp）已变得普遍。虽然许多欧洲实验室定期进行测试以表征细菌，并具有对最常见的碳青霉烯类耐药基因进行分子鉴定的能力，但鉴定增强细菌引起疾病（毒力）能力的基因目前不是标准诊断的一部分。由于高毒力的检测不是常规诊断微生物学的一部分，因此 hvKp 可能不会被注意到，除非了解临床表现的临床医生怀疑并请求将分离株转诊进行进一步表征或测序。在欧洲地区国家，许多临床医生尚未遇到hvKp的临床表现和扩展的疾病谱。此外，推定的临床诊断将取决于社区发病感染的典型临床特征的表现。然而，在卫生保健环境中的弱势患者中，这种临床情况可能有所不同，这可能使卫生保健相关的hvKp的临床诊断变得困难。

世卫组织东南亚区域

世卫组织东南亚区域记录了与高毒力和碳青霉烯类耐药性相关的基因趋同，这是加剧由hvKp引起的感染管理挑战的关键因素。

在印度，自 2015 年以来，一直在努力对 Kp 分离株进行表征。2016 年在印度发现了耐碳青霉烯类 hvKp，随后报告了其临床特征、抗菌谱、分子流行病学、进化轨迹和 hvKp 变体的患病率。在各种场合中，已经检测到增强细菌引起疾病的能力（毒力）和肺炎克雷伯菌抗菌素耐药性的机制的趋同。还研究了耐药性和这种毒力基因在不同类型肺炎克雷伯菌中的作用。

然而，该区域大多数国家尚未开展系统监测，因此难以有效监测这些菌株的传播水平。尽管一些国家建立了国家抗微生物药物耐药性监测系统，但在诊断和流行病学能力方面仍存在重大差距，这些差距仍在不断发展。hvKp菌株的检测和鉴定高度依赖于实验室能力，而实验室能力在各区域差异很大。许多实验室缺乏必要的资源来进行基因组测序或分析表明高毒力的特定标记物。因此，hvKp相关感染可能被发现和报告不足，掩盖了它们构成的威胁的真实程度。

由于 hvKp 流行病学的变化，该地区 hvKp 与经典 Kp 的传统临床诊断划分变得更具挑战性，现在 hvKp 更常见于医院从患有合并症的患者那里获得，而不是在社区中获得。合并症（尤其是糖尿病）的增加，以及该地区人口密度高和获得高质量卫生保健的机会不足等促成变量，也可能增加该疾病高患病率的风险。

世卫组织西太平洋区域­

在世卫组织西太平洋区域，由于抗生素耐药性普遍存在，而且各地区预防感染的措施不足，可能已经发生过hvKp病例，但尚未得到充分认识。鉴定具有碳青霉烯类耐药基因或其他显著毒力或耐药性状的 hvKp 菌株（如 ST23）需要加强诊断测试，而这些测试在标准微生物学实验室中并不常用。该区域的一些会员国有能力进行抗微生物药物敏感性试验，并检测出具有碳青霉烯类耐药性的钾菌株。

肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）是一种革兰氏阴性细菌，属于肠杆菌科。它存在于环境（包括土壤、地表水和医疗设备）、哺乳动物粘膜和人类中，它定植于喉咙的上部（鼻咽部）和胃肠道。肺炎克雷伯菌是全球卫生保健机构获得性感染的主要原因，被认为是一种机会性病原体，因为它通常在住院或免疫功能低下的个体中引起感染。¹­据估计，肺炎克雷伯菌是美洲地区 20-30% 的医院肺炎的病原体，在院内革兰氏阴性菌血症中分离出的前 3 位菌之一。肺炎克雷伯菌对氨苄西林具有天然的耐药性，这是由于存在编码特定酶（β-内酰胺酶）的基因。经典肺炎克雷伯菌菌株 （cKp） 可引起严重感染，包括肺炎、尿路感染和血流感染（菌血症）或脑膜炎，尤其是当它们感染免疫功能低下的个体时。^{阿拉伯数字}

近几十年来，源自经典肺炎克雷伯菌的菌株对多种抗生素的耐药性有所增加。通常已确定两种主要类型的抗生素耐药性：一种机制涉及称为超广谱β-内酰胺酶 （ESBL） 的酶的表达，该酶使细菌对以下抗生素组产生耐药性：青霉素、头孢菌素和单杆菌素。耐药性的另一种机制是另一种称为碳青霉烯酶的酶的表达，它使细菌对所有可用的β-内酰胺类具有耐药性，这是另一种抗生素分类，包括青霉素、头孢菌素、单巴坦类和碳青霉烯类。²­肺炎克雷伯菌菌株可在健康个体中引起严重感染，近年来被发现的频率越来越高，与经典菌株相比，它们被认为具有高毒性，因为它们能够感染健康和免疫功能低下的个体，并且因为它们产生侵袭性感染的倾向增加。

在全球范围内，没有系统的监测可以对hvKp菌株进行常规识别和信息收集。鉴于 hvKp 的鉴定取决于现有的实验室能力，无法进行基因组测序测试或分析可能表明高毒力的特定标记物，因此 hvKp 相关感染的患病率可能被低估。

在全球层面评估hvKp的当前风险旨在纳入几个风险组成部分，包括：1）携带碳青霉烯类耐药基因的hvKp的出现和持续传播，同时考虑到已确定的耐药性对AMR相关事件的公共卫生影响;2）地理传播的风险;3）可用资源控制能力不足的风险;4）耐药性通过移动遗传元件传播到其他细菌物种的风险。

考虑到以下因素，全球层面的风险被评估为中等：

1. 传统上，由hvKp引起的感染发生在某些地理区域（亚洲）的社区内，与高发病率和死亡率以及高致病性和有限的抗生素选择有关。然而，世卫组织欧洲区域和欧洲疾病预防控制中心（ECDC）最近的报告显示，在卫生保健环境中存在传播，中国的几项研究报告了与卫生保健相关的hvKp聚集性感染;因此，在卫生保健环境中管理这些病例时，强调了严格的感染预防和控制（IPC）措施的重要性。由于存在高毒力和抗生素耐药性，预计这些菌株在社区和医院层面的传播风险将增加。

2. 与其他耐药机制一样，由于人员（国家和区域内部和地区之间）的大量流动，传播风险可能会增加。

3. 对于碳青霉烯类耐药的hvKp分离株，抗菌治疗选择非常有限，这些菌株具有引起暴发的能力。

4. 碳青霉烯类耐药 hvKp （CR-hvKp） 的高结合能力和在临床环境中进一步传播的潜力;hvKp ST23 尤其优于其他肠道细菌，促进定植和传播。

5. 要发现多重耐药性或广泛耐药性病原体的出现，就需要建立耐药性实验室监测系统，并在卫生保健机构中建立有效的感染预防和控制规划。

6. 实验室能力的缺乏导致实验室诊断受到限制，这影响了监测的敏感性。大多数受影响国家不具备在临床环境中进行诊断的能力，因为hvKp感染的实验室诊断取决于分子检测的可用性。

7. 对这种病原体的实验室监测能力存在全球异质性;因此，大多数国家或地区没有对 hvKp 感染进行系统的监测（检测、监测和报告）。通过实验室监测抗微生物药物耐药性或回顾性流行病学研究，以非系统的方式记录疫情和病例，使得关于hvKp感染患病率的数据稀缺。

8. 预防和控制耐碳青霉烯类hvKp是一项重大挑战，因为无法确定其在不同区域国家的传播程度，而且目前关于这一主题的信息有限。

鉴于在监测方面存在挑战、缺乏关于实验室检测率的信息、追踪和确定社区传播规模的能力、关于感染、住院和疾病总体负担的现有数据存在差距，全球一级现有信息和风险评估的可信度适中。